El EDTA se ha aplicado para la determinación de prácticamente todos los cationes metálicos, excepto para las de los iones de metales alcalinos.
Los quelatos de EDTA con iones cadmio y zinc son más estables que los de magnesio, y pueden determinarse en presencia de éste último llevando la mezcla a un pH de 7 con un amortiguador antes de efectuar la titulación. El negro de ericromo T es un buen indicador de los puntos finales de la titulación de cadmio o zinc sin que interfiera el magnesio porque, en este pH, no forma quelatos con el indicador. Básicamente, la titulación por formación de quelatos, sucede de modo tal que el EDTA reacciona con todo el ión métalico en primer lugar, y luego, el primero exceso del mismo se combina con el indicador generando un cambio de color.
Además, puede eliminarse la interferencia de un determinado catión añadiendo un agente enmascarante adecuado. Estos reactivos funcionan como ligandos auxiliares al unirse preferentemente con el ión contaminante. El ión cianuro es uno de estos ligandos y se emplea para la titulación de iones magnesio y calcio en presencia de iones cadmio, cobalto, níquel y zinc. Todos estos últimos iones forman complejos más estables con cianuro, por lo que prácticamente no reaccionan con EDTA.
Por último, el EDTA puede utilizarse para determinar la dureza del agua; es decir, la concentración de iones calcio, magnesio y demás cationes multivalentes presentes en el agua, medidos como concentración de carbonato de calcio. La dureza del agua, puede determinarse titulando la muestra de agua con EDTA, después de ajustar el pH a 10. El magnesio que forma el complejo de EDTA menos estable de todos los cationes multivalentes que existen en la muestra de agua, no se complejo con EDTA hasta que éste se ha añadido en cantidad suficiente para complejar los demás cationes de la muestra. Un indicador adecuado es negro de ericromo T (o calmagita). Para asegurar que haya suficientes iones magnesio y el indicador funcione adecuadamente, a veces se añade al amortiguador o al titulante una pequeña concentración de quelato de magnesio y EDTA.